Ta relativno pogosti dedni sindrom – sindom Lynch -, povezan z ogroženostjo za nastanek različnih rakov, je poimenovan po Henryju Lynchu, ki je v 60. letih 20. stoletja zbral podatke o več kot 650 sorodnikih iz ‘družine G’ in objavil prispevek, v katerem je opisal ‘družinski sindrom, povezan z rakom’. Sprva je družino, čigar člani so zbolevali za rakom debelega črevesa in želodca, ženske pa tudi za rakom telesa maternice, opisal ameriški patolog Warthin.
Dedni rak
Sindrom Lynch (imenovan tudi dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in danke) je povezan z zarodnimi patogenimi različicami v MMR genih (iz angl. mismatch repair – MMR; to so geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) in gen EPCAM. Znano je, da do napak v dednem zapisu prihaja ves čas, vendar ima človeško telo dobre mehanizme za njihovo odkrivanje in popravljanje. Pri sindromu Lynch je eden od mehanizmov za popravljanje napak okvarjen, zato se napake lahko kopičijo, kar posledično lahko privede do nekontrolirane rasti spremenjenih celic in nastanka raka. Pri nosilcih takšne dedne predispozicije je verjetnost za nastanek raka večja kot pri osebah, ki je nimajo – vendar ni nujno, da bodo vsi nosilci dedne okvare tudi dejansko zboleli za rakom. Zaenkrat še ni povsem jasno, kateri dodatni dejavniki (genetski ali iz okolja) vplivajo na izražanje genov, zato ne moremo napovedati, kdo izmed nosilcev dedne okvare bo tekom življenja zbolel za rakom in kdo ne.
Dedni zapis pri ljudeh v večini telesnih celic vsebuje dve kopiji vseh genov: eno kopijo podedujemo od svoje mame, drugo od očeta. Kadar je genetska okvara (patogena različica oz. mutacija) v eni izmed obeh kopij genov, povezanih s sindromom Lynch, prisotna v spolnih celicah (jajčecih oziroma semenčicah), se lahko deduje iz roda v rod. Verjetnost, da potomci podedujejo okvaro od starša-nosilca, je 50 odstotkov za vsakega izmed otrok (ne glede na spol).
Raki, povezani s sindromom Lynch
Najpogostejša raka, ki se pojavljata v sklopu sindroma Lynch, sta rak debelega črevesa in danke (RDČD) ter rak telesa maternice (endometrija). Ocenjujemo, da se približno dva do pet odstotkov vseh primerov RDČD in do tri odstotke primerov raka endometrija razvije v sklopu dednega sindroma Lynch. Poleg teh najpogostejših rakov se lahko pojavijo še rak jajčnikov, prostate, sečil (urotelni karcinom), redkeje tudi rak tankega črevesa, želodca, žolčnih vodov, trebušne slinavke in nekateri možganski tumorji. Okvara v genih, povezanih s sindromom Lynch, se lahko izrazi tudi z drugačno klinično sliko: inačico sindroma Lynch s kožnimi tvorbami (keratoakantomi, tumorji sebacealnih žlez, bazaliomi) ob rakih prebavil, endometrija ali ledvic, imenujemo sindrom Muir–Torre.
Pri dednemu sindromu Lynch okvara ene kopije MMR gena zadostuje za povečano ogroženost za nastanek raka. Če sta okvarjeni obe kopiji istega gena pri eni osebi, se to izrazi kot konstitucionalna okvara mehanizma popravljanja neujemanja baznih parov (angl. constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD), ki se kaže s kožnimi spremembami in raki v otroštvu (pojavljajo se predvsem možganski tumorji, levkemije in limfomi, pa tudi raki prebavnega trakta – črevesa, želodca, jeter; lahko tudi sarkomi, rak rodil, rak dojke, rak sečil, prostate).
Med nosilci dednih okvar v različnih MMR genih prepoznavamo vedno več razlik. Morda se bomo v prihodnosti pogovarjali ne le o enem sindromu, temveč o štirih podtipih sindroma Lynch. Program spremljanja za ogrožene bi tako prilagodili ne le glede na osebno in družinsko anamnezo, temveč tudi glede na to, v katerem genu bi bila odkrita dedna okvara. Že sedaj vemo, da se ogroženost za raka med nosilci okvar v različnih genih razlikuje, ogroženost pa je različna tudi glede na spol nosilca dedne okvare. Pri nosilcih patogenih različic v genu MLH1 je ogroženost, da tekom življenja zbolijo za katerimkoli rakom s spektra sindroma Lynch, ocenjena na približno 80 odstotkov za ženske in 70 odstotkov za moške. Pri nosilcih patogenih različic v genu MSH2 je ogroženost podobno visoka – do 80 odstotkov za oba spola. Nekoliko manj so ogroženi nosilci patogenih različic v genih MSH6 (do 55 odstotkov ženske in do 30 odstotkov moški – predvsem zaradi relativno velike ogroženosti za raka endometrija pri ženskah) in PMS2 (približno 40 odstotkov za ženske in do 60 odstotkov za moške). Pri dednih okvarah v genu PMS2 opažamo, da se raki redko pojavljajo pred 50. letom starosti, medtem ko pri okvarah MLH1, MSH2 in MSH6 zbolevajo tudi mlajši odrasli.
Kdaj na genetsko svetovanje?
Na genetski posvet v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje na Onkološkem inštitutu Ljubljana lahko posameznika napoti vsak zdravnik, ki ga obravnava – bolnike z rakom največkrat napotijo onkologi oziroma kirurgi, ki jih zdravijo, zdrave posameznike pa tudi specialisti družinske medicine in osebni ginekologi. Klinični genetik nato ob preverbi osebne in družinske anamneze predlaga potek obravnave v družini. Včasih oseba, ki je bila prva iz družine napotena na genetski posvet, ni najbolj ustrezna za genetsko testiranje. V takih situacijah predlagamo, da se na genetsko obravnavo naroči tudi sorodnik, pri katerem je test priporočljiv.
V zadnjih letih se pri osebah z RDČD ali rakom endometrija v sklopu diagnostike izvaja tudi presejanje za sindrom Lynch – preiskava se izvede z imunohistokemičnim barvanjem na tumorskem tkivu po operaciji. Če izvid presejalnega testa iz tumorja govori v prid možnosti dednega sindroma, je priporočena obravnava v ambulanti za genetsko svetovanje, kjer se lahko z genetskim testiranjem iz krvi ugotavlja, ali gre pri tej osebi za zarodno dedno okvaro (ki se lahko prenaša iz roda v rod) ali ne. Ne glede na izvid analize tumorskega tkiva je smiselna napotitev na genetsko obravnavo pri vseh bolnikih z RDČD oz. endometrija, ki so mlajši od 50 let.
Napotitev na genetski posvet zaradi suma na dedni sindrom Lynch se priporoča:
- pri bolnikih z rakom debelega črevesa/rakom danke/rakom endometrija:
– starost ob diagnozi ≤ 50 let,
– izguba izražanja MMR proteinov, dokazana na tumorskem tkivu z imunohistokemično preiskavo;
– bolnik z ≥1 rakom s spektra sindroma Lynch (rak debelega črevesa in danke, rak jajčnikov, prostate ali sečil (urotelni karcinom), rak tankega črevesa, želodca, žolčnih vodov, trebušne slinavke in nekateri možganski tumorji),
– starost ob diagnozi >50 let, če ima tudi sorodnika v 1. ali 2. kolenu rakom s spektra sindroma Lynch, ki je mlajši od 50 let,
– poleg bolnika še ≥2 sorodnika v 1. ali 2. kolenu po isti krvni liniji z rakom s spektra sindroma Lynch ne glede na starost ob diagnozi; - pri zdravih posameznikih:
– kadar je pri krvnem sorodniku že znana genetska okvara,
– kadar ima sorodnika-bolnika, ki ustreza enemu od zgoraj zapisanih kriterijev,
– kadar so za rakom s spektra sindroma Lynch zboleli ≥3 sorodniki po isti krvni veji (ne glede na starost ob diagnozi).
Na dedni sindrom Lynch pomislimo tudi pri osebah, ki so tekom življenja zbolele za več kot enim rakom, ki se lahko pojavlja v sklopu sindroma, ne glede na to, ali sta se razvila hkrati ali en za drugim. Tudi poznavanje družinske anamneze je pomembno: če v družini več krvnih sorodnikov zboli za raki, ki se lahko pojavljajo pri sindromu Lynch, je priporočljiva napotitev na genetski posvet.
Kaj pa potem?
V družinah, kjer odkrijemo dedno okvaro, povezano s sindromom Lynch, priporočamo genetsko svetovanje in testiranje tudi zdravim krvnim sorodnikom, saj lahko zdravim nosilcem dednih okvar ponudimo presejalne preglede in preventivne ukrepe.
Temelj pregledov predstavljajo endoskopije, ki se uporabljajo za zgodnje odkrivanje raka prebavne cevi (kolonoskopija, gastroduodenoskopija, včasih tudi kapsulna endoskopija). Pri ženskah je možno opravljati redne ginekološke preglede z biopsijami maternice, lahko pa se odločijo za preventivno kirurško odstranitev maternice in/ali jajčnikov, saj s tem zmanjšamo ogroženost za nastanek raka. Pri moških se priporoča odvzem krvi za meritev PSA (prostatični specifični antigen) in ob ugotovljenem porastu vrednosti napotitev na pregled k urologu. Če se v družini pojavlja rak trebušne slinavke, se na genetskem svetovanju pogovorimo tudi o možnosti tovrstnih presejalnih pregledov. Pri nekaterih posameznikih, ki imajo posebej povečano ogroženost za razvoj urotelnega karcinoma, se lahko periodično izvaja citološka analiza urina, čeprav jasnih dokazov o učinkovitosti takega presejanja za zgodnje odkrivanje bolezni ali zmanjševanja umrljivosti nimamo.
Namesto zaključka
Kljub dedno pogojeni ogroženosti spadajo raki, ki se pojavljajo v sklopu sindroma Lynch, med bolezni odrasle dobe. Genetsko testiranje v sklopu tega sindroma pri otrocih zato ni potrebno, smiselno pa je, da se kot mladi odrasli (ob polnoletnosti) udeležijo genetskega svetovanja.
Na prvem posvetu vsakemu napotenemu posamezniku predstavimo pomen genetskega testiranja ter prednosti in pomanjkljivosti tovrstnih preiskav, morebitno odločitev za testiranje pa prepustimo njim samim. Nosilce dednih okvar seznanimo z veljavnimi priporočili za preventivne ukrepe in jih ustrezno napotimo na spremljanje. Zavedanje povečane ogroženosti za rakavo obolenje lahko predstavlja veliko breme, zato imajo v okviru multidisciplinarne obravnave na Onkološkem inštitutu Ljubljana tudi možnost psihoonkološke obravnave. Posamezniki, pri katerih povečane ogroženosti ne dokažemo, lahko preventivne preglede opravljajo v daljši intervalih oziroma primerljivo s splošno populacijo. Zanje je smiselno, da se vključijo v program SVIT (program zgodnjega odkrivanja in preprečevanja raka debelega črevesa in danke) ter da upoštevajo priporočila za zdrav življenjski slog.
| Ta prispevek je strokovno neodvisen in ni povezan z nobenimi oglaševalskimi vsebinami na tej spletni strani. Vse informacije v članku so podane z namenom izobraževanja in obveščanja javnosti in niso povezane s promocijo izdelkov ali storitev. |
