Širšo uporabo zdravil s kanabinoidi omejuje pomanjkanje kontroliranih kliničnih raziskav, ki bi lahko dokazale jasne klinične koristi za posamezne indikacije. Poglaviten vzrok za pomanjkanje teh raziskav je predvsem nejasna regulativa in zakonodaja o uporabi kanabinoidov po celem svetu. V seriji prispevkov opisujemo najbolje proučene kanabinoide, načine njihovega delovanja v telesu, možne klinične načine uporabe ter naše dosedanje izkušnje.
Konoplja (Cannabis Sativa L.) se že tisočletja uporablja za lajšanje simptomov in zdravljenje različnih bolezenskih stanj. Izkušnje iz preteklosti kažejo na velik terapevtski potencial pripravkov, pridobljenih iz konoplje, kar je zapisano v številnih zgodovinskih dokumentih iz različnih kultur.
Uporaba konoplje je bila zaradi psihoaktivnih učinkov v preteklosti tudi sestavni del različnih ritualov in obredov. Zaradi različnih politično-ekonomskih interesov v prvi polovici 20. stoletja je konoplja postala žrtev prohibicije in negativne stigme, kar je upočasnilo oziroma popolnoma blokiralo njeno uporabo v medicini. Ta zgodovinska dejstva in ozadja, ki so botrovala tem dogodkom, je lepo opisal Martin A. Lee v svoji knjigi »Smoke signals«.
Prvi izolirani kanabinoid je bil kanabidiol ali krajše CBD leta 1940, njegova struktura je bila določena 1946. Vendar so takrat smatrali, da to ni aktivna učinkovina, ker ni povzročal učinkov, znanih za konopljo. Prof. Raphael Mechoulam iz Jeruzalema je leta 1964 s skupino raziskovalcev izoliral in sintetiziral delta-9-tetrahidrokanabinol ali krajše THC, ki je glavna psihoaktivna sestavina konoplje (Cannabis Sativa L.). Od takrat se je povečal interes znanosti za to področje in pričele so se številne raziskave na področju kanabinoidov.
Kanabinoidi so heterogena skupina spojin, katerih skupna značilnost je, da delujejo preko kanabinoidnih receptorjev. Te molekule so kemijsko terpenofenoli in spadajo med lipide, kar pomeni, da so topne v maščobah. V osnovi ločimo tri skupine kanabinoidov glede na njihov izvor: fitokanabinoidi, sintetični kanabinoidi in endokanabinoidi.
- Fitokanabinoidi se nahajajo v nekaterih rastlinah. Največ jih je v konoplji, tako glede vsebnosti kot glede raznolikosti, najdemo pa jih tudi v drugih rastlinah, npr. v ameriškem slamniku, vinski rutici, v nekaterih rastlinskih vrstah iz rodov Apiaceae in
- Sintetični kanabinoidi nastajajo v laboratorijih s kemijskimi reakcijami. Velik nabor sintetičnih kanabinoidov so proizvedli z namenom proučevanja endokanabinoidnega sistema, nekateri med njimi pa so bili tudi klinično uporabljnei npr. rimonabandt.
- Endokanabinoidi so nam lastni kanabinoidi, ki nastajajo v telesih vseh vretenčarjev. Med temi sta najbolje proučena anandamid (AEA) in 2-arahidonoil glicerol (2-AG), ki po potrebi nastajata v telesih vretenčarjev in delujeta v okviru močnega mehanizma, imenovanega endokanabinodni sistem. Ta v organizmih vzdržuje in uravnava homeostazo na nivoju celice.
Vloga endokanabinoidnega sistema v človeškem telesu
Široka paleta raziskav kaže čedalje pomembnejšo vlogo endokanabinoidnega sistema v človeškem telesu. Ključni elementi endokanabinoidnega sistema so: endokanabinoidi, kanabinoidni receptorji in encimi, ki sintetizirajo in razgrajajo endokanabinoide.
Endokanabinodi opravljajo v telesu mnogo vlog. Da bi te bolje razumeli, jih je smotrno razdeliti v tri skupine: znotrajcelično signaliziranje, rastne in metabolne vloge ter vzdrževanje homeostaze.
Celice komunicirajo s svojim okoljem preko receptorjev na zunajceličnih membranah. Ko nek dražljaj aktivira te receptorje, ta aktivacija sproži kaskado znotrajceličnih reakcij, ki vodi v odgovor celice na ta dražljaj. Temu pravimo znotrajcelično signaliziranje. Pri teh procesih kanabinoidi opravljajo vlogo signalnih molekul. Ta komunikacija večinoma poteka v nevronih, kjer se kanabinoidi sproščajo v sinaptično režo. Za razliko od večine ostalih signalnih molekul kanabinoidi delujejo kot retrogradni signali.
Endokanabinoidi modulirajo delovanje presinaptične celice, ki se na aktivacijo kanabinoidnih receptorjev odzove tako, da večinoma zniža izločanje nevrotransmiterjev.
Delovanje endokanabinidov kot regulatorjev rasti in metabolizma so funkcije, ki so zaznavne skozi daljše časovno obdobje in jih opazimo predvsem po morfoloških in vedenjskih spremembah.
Obe omenjeni funkciji prispevata k vzdrževanju celične homeostaze. Kanabinoidi delujejo tudi preko mehanizmov, ki niso odvisni od kanabinoidnih receptorjev in znotrajcelične signalizacije ter prispevajo k biokemičnemu ravnovesju organizma.
Prva receptorja, ki sta bila jasno povezana s kanabinoidi, sta CB1 in CB2. Prvi odkriti ligandi so bili fitokanabinoidi in šele kasneje endokanabinoidi. Ta dva receptorja imata različno afiniteto vezave tako endokanabinoidov kot tudi fitokanabinoidov in sintetičnih kanabinoidov. Preko CB1 receptorja primarno deluje endokanabinoid AEA oziroma delta-9 tetrahidrokanabinol (THC), preko CB2 receptorja pa endokanabinoid 2-AG oziroma kanabidiol (CBD). Omenjena kanabinoida ne delujeta le preko CB1 in CB2 receptorjev, ampak z določeno afiniteto tudi preko drugih celičnih receptorjev kot so GPR (G protein–coupled receptors), vaniloidni, adenozinski in serotoninski receptorji. Kot tretji kanabinoidni receptor je opisan receptor GPR 55, kateri se nahaja v možganih. S stimulacijo tega receptorja se modulira koncentracija znotrajceličnega kalcija. Ta signalna pot ima pomembno vlogo v regulaciji sinaptičnih vezij v možganih.
Do danes poznamo skoraj 200 različnih fitokanabinoidov ter več sintetičnih kanabinoidov. Njihov farmakološki potencial je različen in se ves čas raziskuje. Trenutno je bilo največ raziskav narejenih s CBD in THC. O teh kanabinoidih tudi največ vemo.
CBD, THC, CBG, CBN …
Vedno bolj je aktualno tudi raziskovanje drugih kanabinoidov, npr. kanabigerol (CBG), kanabikromen (CBC) in kanabinol (CBN).
Poznamo različne mehanizme, preko katerih kanabinoidi delujejo ugodno pri vzdrževanju in vzpostavljanju homeostaze na nivoju celic. Kanabinoidi vplivajo na številne bolezenske procese tako, da jih blokirajo ali upočasnijo.
V literaturi se že dalj časa omenja koncept endokanabinoidne deficience. Predvideva se, da je vzrok za različne kronične bolezni pomanjkanje endokanabinoidov ter posledično oslabljeno delovanje endokanabinoidnega sistema. V prispevku Russoja avtor povezuje endokanabinoidno deficienco kot možen etiološki dejavnik za nastanek migrene, fibromialgije ter kroničnih vnetnih bolezni. Kanabinoidna zdravila imajo v tem primeru jasno prijemališče in bi zdravljenje na ta način pri teh bolezni verjetno bilo učinkovito. Glede na učinkovitost kanabinoidnih zdravil tudi pri drugih kroničnih boleznih je koncept endokanabinoidne deficience verjetna razlaga za nastanek številnih drugih kroničnih boleznih.
Največjo farmakološko učinkovitost dosežemo z uporabo produktov, pridobljenih iz cele rastline, kjer so poleg različnih kanabinoidov prisotni tudi terpeni, flavonoidi, antioksidanti ter druge faramakološko aktivne učinkovine iz rastline. Ta skupni učinek, ki je bistveno močnejši kot učinek posameznih molekul, imenujemo sinergični učinek oziroma »entourage« efekt.
Pri uporabi kanabinoidov za zdravljenje natančno razmerje med posameznimi kanabinoidi za določene bolezni ni znano. Pri uporabi kanabinoidov iz posušenih vršičkov različnih vrst konoplje se upoštevajo predvsem izkušnje s posameznimi vrstami konoplje in njihovim vplivom na različne bolezni. Zaradi trenutne zakonodaje v Sloveniji ta način predpisovanja ni na voljo. Registrirana zdravila z znanim razmerjem kanabinoidov kot je npr. Sativex (THC 50 %/CBD 50 %) imajo jasne indikacije ter odmerke za predpisovanje. V Sloveniji niso registrirani. Zdravila s posameznimi kanabinoidi se lahko predpisujejo takrat, ko je zdravljenje z standardnimi zdravili neučinkovito oziroma ko je kontrola simptomov nezadostna. Pri teh zdravilih imajo prednost produkti pridobljeni iz naravnih virov.
Imate vprašanje, potrebujete nasvet v zvezi s konopljo?
Posvetujte se na forumu Zdravljenje s konopljo. Na forumu lahko preberete tudi: Zakaj je konoplja zanimiva za uporabo v medicini? Kako delujejo kanabinoidi? Kaj je endokanabinoidni sistem? Kateri kanabinoidni produkti se v Sloveniji legalno predpišejo za zdravljenje? Za katere bolezni in stanja se najpogosteje predpisujejo kanabinoidi? Zakaj se ne priporoča uporaba nepreverjenih produktov na bazi konoplje. Na kakšen način se lahko uporabljajo kanabinoidi. Najpogostejši stranski učinki pri uporabi kanabinoidov. Kakšne so cene kanabinoidnih produktov kateri so na trgu? Ali se lahko kanabinoidi uporabljajo kot preventiva?
Avtorji:
Asist. Željko Perdija, dr.med.spec., CiiM plus
Doc. dr. Tanja Bagar, Inštitut ICANNA
Dr. Roman Štukelj, Zdravstvena fakulteta Ljubljana
