Dedni dejavniki povezani z rakom dojk in jajčnikov

Med bolnicami z rakom dojk, ki navajajo pozitivno družinsko anamnezo, teh je okoli 25 odstotkov, jih le manjšina navaja značilnosti, ki so povezane z dedno predispozicijo. Mednje sodijo: nizka starost ob diagnozi raka dojk (pred 50 letom starosti), rak dojk na obeh dojkah, pojavljanje raka v več generacijah, rak dojk pri moških.

Pri 3 – 5 odstotkih bolnic z rakom dojk zasledimo obsežno družinsko anamnezo, kjer bolnice navajajo več sorodnikov v več generacijah, ki so prav tako zboleli z rakom dojk. V teh družinah najdemo več sorodnic v več generacijah, ki so zbolele za rakom dojk. Raka dojk v teh družinah povezujemo z dedovanjem genetske okvare in ga imenujemo tudi ‘družinski rak dojk’.

Nastanek dednega raka dojk največkrat povezujemo z dedovanjem okvar genov BRCA1 in BRCA2 (najpogosteje), sicer pa tudi PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D in BARD1, pojavlja pa se lahko tudi zaradi dedovanja neugodnih kombinacij različic, ki vsaka po malem prispevajo k ogroženosti za razvoj raka dojk. Večjo ogroženost za raka dojk imajo tudi ženske, ki so podedovale okvaro na genih, ki jih povezujemo z določenimi zelo redkimi dednimi sindromi (npr. Li Fraumeni sindrom, Cowden sindrom, Peutz Jeghers sidrom, nevrofibromatoza tip1, dedni difuzni rak želodca).

Pomembno je, da lahko ženske, ki se na podlagi genetskega izvida zavedajo večje ogroženosti za raka dojk in druge rake, lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrol in rednih pregledov, bolne pa poleg preventive lažje soodločajo pri načrtovanju zdravljenja.

Kdaj pomislimo na dednega raka dojk?

Bolnice z dednim rakom dojk so pogosto mlajše od petdeset let, zbolevajo deset do dvajset let prej, kot je to običajno v populaciji. Pri njih je povečana verjetnost, da bomo našli  prirojeno genetsko okvaro enega izmed pred omenjenih genov.

Verjetnost, da se rak dojk pojavi pri ženski, ki podeduje genetsko okvaro, je večja v primerjavi s splošno populacijo, ni pa nujno, da se rak dojk tudi razvije – zboli približno 70 odstotkov nosilk genetskih okvar (patogenih različic) na genih BRCA1 in BRCA2 do dopolnjenega 80. leta. Bolezen se lahko pojavi pri različnih starostih, zato sklepamo, da so za razvoj raka dojk tudi pri nosilkah potrebni še dejavniki iz okolja ali dodatni genetski dejavniki, ki vplivajo na penetranco teh genov.

Dedovanje okvare je avtosomno dominanto, kar pomeni, da je verjetnost, da okvaro podeduje tudi potomec nosilca okvare, ne glede na spol, 50 odstotkov. Okvara se tako lahko prenaša tako po mami kot po očetu. Genetsko testiranje pri sorodnikih ima zato velik pomen pri načrtovanju preventivnih ukrepov v smislu preprečevanja in zgodnjega odkrivanja raka.

Kdaj na genetsko svetovanje?

Družine, kjer se rak pojavlja pogosteje in postavimo sum, da je prisotna genetska okvara, je smiselno napotiti na genetsko obravnavo. Na Oddelku za onkološko klinično genetiko v sklopu Ambulante za onkološko genetsko svetovanje na Onkološkem inštitutu Ljubljana genetsko dejavnost izvaja multidisciplinarni tim, ki ga sestavljajo zdravniki različnih specialnosti: klinični genetik, kirurg, radioterapevt, internist onkolog, ginekolog, radiolog, patolog ter medicinska sestra, molekularni biolog/analitik in klinični psiholog.

V Ambulanto lahko bolnika napoti osebni zdravnik ali zdravnik specialist, ki trenutno obravnava posameznika. Na genetski test so po posvetu poslani le tisti posamezniki, ki ustrezajo kriterijem za testiranje, torej vedno kadar obstaja velika verjetnost, da je posameznik nosilec genetske okvare (po sklepu multidisciplinarnega konzilija onkološkega genetskega svetovanja in testiranja). Pri odločitvah sledimo trenutno veljavnim mednarodnim smernicam in priporočilom.

Gena BRCA1 in BRCA2

V družinah, kjer se deduje okvarjen gen BRCA1, praviloma najdemo več članov družine, ki zbolijo za rakom dojk in/ali jajčnikov že pred 50. letom. Pri nosilcih okvarjenega gena je tako verjetnost, da bo oseba zbolela za rakom dojk do 80. leta starosti 72 odstotkov (za primerjavo: pri ženski brez okvare okoli 10 odstotkov) in za rakom jajčnikov 44 odstotkov (pri ženski brez okvare 1 do 2 odstotka).

Tudi pri nosilkah okvarjenega gena BRCA2 opažamo povečano zbolevanje za rakom dojk. Ogroženost za raka dojk do 80. leta starosti je pri nosilkah patogene različice sicer nekoliko nižja kot pri BRCA1 in znaša 69 odstotkov, prav tako je pri njih ogroženost za raka jajčnikov nekoliko nižja kot pri BRCA1, in sicer 17 odstotkov. Patogene različice na genu BRCA2 pa so obenem povezane s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk in raka prostate pri moških.

Pri nosilcih genetskih okvar genov BRCA1/2 je lahko tudi povečana ogroženost za raka trebušne slinavke (predvsem ob pozitivni družinski anamnezi raka trebušne slinavke).

Drugi geni, povezani z večjo ogroženostjo za raka dojk in/ali jajčnikov

V nekaterih družinah, kjer se rak dojk pojavlja pogosteje, je to lahko posledica okvar v genih, povezanih z zmerno zvečano ogroženostjo za pojav te bolezni (to pomeni, da je ogroženost še enkrat večja, kot velja v splošni populaciji).

Drugi geni, ki so ravno rako povezani z zmerno povečano ogroženostjo za raka dojk in/ali jajčnikov so: npr. CHEK2, ATM, BARD1, NF1, RAD51C in RAD51D. Okvare gena PALB2 pa so povezane z zmerno do visoko ogroženostjo.

Nosilke genetskih okvar oz. patogenih različic v teh in nekaterih drugih genih so približno 2- do 3-krat bolj ogrožene, da zbolijo z rakom dojk, pri pozitivni družinski anamnezi pa je ogroženost lahko tudi večja. Na ogroženost pomembno vplivajo dejavniki okolja, zelo verjetno pa tudi določene dodatne, trenutno še neznane ali nezadostno raziskane različice v dednem zapisu. Smernice za spremljanje nosilk genskih sprememb v genih, povezanih z zmerno ogroženostjo za pojav raka dojk, se pomembno razlikujejo od tistih, ki veljajo za nosilke mutacijgenov BRCA1/2. Ker je o omenjenih genih vsako leto na voljo več podatkov, pričakujemo, da se bodo navodila za spremljanje nosilcev v prihodnosti spreminjala, zato jih je treba redno posodabljati.

Poleg že omenjenih genov, so patogene različice v genih, ki so okvarjeni pri različnih dednih sindromih (npr. TP53, STK11, PTEN, CDH1), prav tako povezane z občutno večjo ogroženostjo za pojav raka dojk pri nosilcih. Nosilci okvar v teh genih pogosteje zbolevajo še za nekaterimi drugimi raki (npr. difuzno obliko raka želodca, različnimi sarkomi, rakom ščitnice, maternice, jajčnikov, črevesja…), pri njih se maligne bolezni praviloma pojavijo prej kot v splošni populaciji.

Možni preventivni ukrepi

Kadar pri posameznici odkrijemo patogeno različico na genu, ki je povezan z večjo ogroženostjo za nastanek raka dojk in/ ali jajčnikov oz. drugih rakov, ji to informacijo predamo na genetskem svetovanju. Ob posvetu se prav tako pogovorimo o možnih preventivnih ukrepih (kratek povzetek spodaj).

V okviru delovanja ambulant za spremljanje visoko ogroženih nosilkam genetskih okvar priporočamo in omogočamo preventivne ukrepe. Zdravnik, ki spremlja posameznike, pa se glede na zadnje izvide in okvaro gena lahko odloči za morebitne spremembe teh priporočil, saj se lahko trenutno veljavne smernice in zdravstveno stanje bolnice spremeni.

Kratek povzetek možnih ukrepov:

• pozornost na pojav sprememb v dojkah,
• klinični pregled dojk na 6-12 mesecev, prvi pregled pri 25. letih (pričetek spremljanja se določi glede na okvarjen gen)
• letna mamografija (po 30. letu starosti);
• letno MRI-slikanje dojk (pregled dojk z magnetno resonanco od 25. leta dalje) oz. glede na priporočila in mnenje radiologa glede na zadnji klinični izvid;
• pri nosilkah okvar BRCA1/2, PALB2, CDH1, PTEN, TP53 in STK11 možnost preventivne odstranitve tkiva dojk z rekonstrukcijo ali brez (po predhodnem posvetu z zdravnikom iz multidisciplinarnega tima za onkološko genetsko svetovanje);
• pri nosilkah okvar BRCA1/2, RAD51C/D in PALB2 možnost preventivne kirurške odstranitve jajčnikov in jajcevodov po končanem rodnem obdobju, po posvetu z zdravnikom iz multidisciplinarnega tima za onkološko genetsko svetovanje, ki glede na okvaro skupaj z žensko določi kdaj (pri kateri starosti) bi bil tak poseg najbolj primeren, 
• drugi preventivni ukrepi glede na najdeno genetsko okvaro (dogovor multidisciplinarnega genetskega konzilija).

Vsem nosilcem genetskih okvar pripravimo personaliziran program presejanja, ki je odvisen od okvare gena, starosti preiskovanca in zdravstvenega stanja. Ženske lahko spremljamo v okviru ambulantnih pregledov na Onkološkem inštitutu. Prav tako vse, ki bi rade opravile preventivne operacije, napotimo k ustreznim specialistom na obravnavo za dogovor o operacijah. Vključena je tudi obravnava pri kliničnem psihologu.

Prednosti in omejitve genetskega testa ter pravno-etični vidik

Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za razvoj rakave bolezni in vedo, da so nosilci patogenih različic na genih, ki so odgovorni za pojav dednega raka dojk in jajčnikov, lahko lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrolnih in rednih pregledov. Po drugi strani pa lahko posamezniki, ki niso nosilci genetske okvare, opustijo pogoste kontrolne preglede in radiološke preiskave. Negativen izid testa lahko predstavlja olajšanje tako za preiskovano osebo kot za sorodnike, pomembno pa je, da se še vedno udeležujejo presejalnih programov za raka, kamor vabimo vso populacijo (program DORA, ZORA in SVIT).

Pomembno je tudi poznavanje zdravega načina življenja in sprememba življenjskih navad z namenom zmanjšanja ogroženosti za razvoj rakavih bolezni.

Za genetsko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati.