Zdravila in načini njihovega odmerjanja
Franc Kozjek

Zdravila so farmacevtski izdelki določene kakovostne in količinske sestave, namenjeni odkrivanju, preprečevanju in zdravljenju bolezni. Delimo jih na zdravila na recept, zdravila brez recepta in zdravila v prosti prodaji.

Zdravila na recept se lahko izdajajo samo na zdravniški recept, ker je pri njih varna uporaba zagotovljena samo ob zdravnikovem nadzoru. Zdravila brez recepta se lahko varno uporabljajo tudi brez zdravnikovega nadzora, izdajajo pa se samo v lekarni. Zdravila v prosti prodaji rabijo predvsem preprečevanju bolezni in se izdajajo brez recepta v lekarnah in v posebnih prodajalnah.

Bolnikom se zdravila dajejo v določenih odmerkih (dozah) in v določenih časovnih presledkih, ki zagotavljajo njihovo učinkovitost in varnost. Pri tem je potrebno upoštevati vrsto dejavnikov, ki lahko učinkovitost zdravila spremenijo (slika 1).

1. Učinkovitost in strupenost zdravil

Da bi zdravilo doseglo zdravilni učinek, mora priti na mesto delovanja v zadostni količini. Vendar količina zdravila ne sme biti prevelika, da ne bi nastali neželeni učinki. Najmanjšo količino (dozo) zdravila, ki povzroči zdravilni učinek, imenujemo najmanjši zdravilni odmerek. Najmanjšo količino, ki povzroči neželeni učinek, pa imenujemo najmanjši strupeni (toksični) odmerek. Za uspešno zdravljenje je potreben pravilen izbor zdravila in pravilen izbor odmerka (doze).

Neželene učinke zdravil lahko razdelimo v dve skupini:

a) neželeni učinki zaradi močnejšega delovanja uporabljanega zdravila - zdravilo za znižanje krvnega tlaka lahko npr. premočno zniža krvni tlak, kar pri bolniku povzroči omotico in zmedenost. Ta vrsta neželenih učinkov je predvidljiva, saj izhaja iz samega učinka zdravila. Nastopi lahko ob okvarjenem zdravstvenem stanju bolnika (npr. bolezni ledvic) ali ob sočasni uporabi zdravila, ki upočasni odstranjevanje zdravil iz bolnikovega organizma;

b) neželeni učinki zaradi reakcij, do katerih pride iz še nepoznanih vzrokov - ta učinek je nenapovedljiv in ni odvisen od odmerka zdravila, zdravstvenega stanja bolnika ali sočasne uporabe več zdravil. Največkrat je posledica bolnikove preobčutljivosti (alergije) za zdravilo ali pa posebnih (navadno prirojenih) lastnostih bolnikove presnove, ki vplivajo na usodo zdravila v telesu. Neželeni učinki se pojavijo kot kožni izpuščaji, zlatenica, slabokrvnost, okvara ledvic, okvara slušnega in vidnega živca itd.

Nekaj neželenih učinkov zdravil za zdravljenje bolezni srca in ožilja je zbranih v razpredelnici 1.

Pri vsakem zdravilu se poleg želenega zdravilnega učinka pojavi lahko tudi neželeni, škodljivi učinek. Zdravnik se mora tega tveganja zavedati in se pri vsakem predpisovanju zdravila odločiti med njegovo koristno vrednostjo in njegovimi škodljivimi učinki. Pri tem mora upoštevati, da je verjetnost nezaželenih učinkov večja pri:

- sočasni uporabi več zdravil,
- starejših bolnikih,
- nosečnicah,
- alergijah na zdravila,
- dednih spremembah in
- nekaterih boleznih.

V vseh teh primerih mora biti bolnik deležen posebnega nadzora z občasnim določanjem krvnih koncentracij učinkovine oz. določenih telesnih funkcij.

2. Farmakokinetika

Zdravilo se lahko vzame na različne načine. Lahko se zaužije, vbrizga (injicira) v veno, mišico in pod kožo, lahko se da pod jezik, razprši v usta oziroma nos ali pa nanese na kožo. Le redko zdravilo na mestu uporabe tudi deluje. Običajno se mora učinkovina iz zdravila vsrkati v kri, da bi se s krvjo raznesla po telesu in prispela na mesto delovanja. Pri tem naleti na vrsto ovir, ki jih mora preiti, in vrsto sprememb, ki jih mora prestati. Vse te prehode in spremembe zdravila opisujemo kot njegove farmakokinetične lastnosti (razpredelnica 2).

Zdravilo prične najhitreje delovati, če ga bolniku injiciramo v žilo, pri zaužitju pa prične najhitreje delovati raztopina in najpočasneje tableta, zlasti če je pripravljena tako, da učinkovino zadržano sprošča. V takšnem primeru govorimo o podaljšanem sproščanju in delovanju zdravila, kar je zlasti zaželeno pri preprečevanju in zdravljenju kroničnih bolezni (npr. preprečevanje astmatičnih napadov in zdravljenje visokega krvnega tlaka). Z biološko uporabnostjo pa označujemo delež odmerka zdravila, ki se vsrka v kri in potuje na mesto delovanja. Če zdravilo injiciramo v žilo, je njegova biološka uporabnost 100 %, pri drugih načinih uporabe pa manjša; tako je npr. biološka uporabnost digoksina po zaužitju raztopine 80 %, biološka uporabnost tablete pa med 40 in 60 %, odvisno od priprave tablete.

Ko se učinkovina vsrka v kri, se najprej zanese v jetra. Ta vsebujejo vrsto encimov, ki razgrajujejo učinkovine v manjše, v vodi dobro topne molekule, ki se hitro izločijo z urinom skozi ledvice. Običajno se pri tem učinkovine tudi inaktivirajo in ne morejo več delovati. Seveda pa jetra niso edino mesto presnavljanja zdravil. Hitrost presnavljanja označujemo s hitrostno konstanto izločanja, še pogosteje pa z biološko razpolovno dobo. To je čas, ki je potreben, da se krvna koncentracija učinkovine zmanjša za polovico. Lahko je zelo dolga (pri metildigoksinu npr. 60 ur) ali zelo kratka (pri gliceriltrinitratu le nekaj minut).

3. Klinični dejavniki

Bolnikovo zdravstveno stanje

Čeprav starost ni bolezen, se moramo zavedati, da se z leti delovanje človeškega organizma spremeni, s tem pa tudi dovzetnost za zdravila. Tako se z leti spremeni razmerje med vsebnostjo vode v posameznih delih telesa. Manjša količina telesne vode pri starejših ljudeh poveča koncentracijo zdravil v obtočilih in medceličnem prostoru. Poleg tega pa se z leti zmanjša tudi delovanje ledvic in jeter in s tem sposobnost hitrega odstranjevanja zdravil iz telesa. V telesu starostnikov se zato pojavijo ob normalnem odmerjanju mnogo večje količine zdravil, ki v njem tudi zaostajajo daljši čas. To poveča jakost delovanja zdravila in možnost neželenih učinkov, zato mora zdravnik bolniku predpisati manjši odmerek ali pa podaljšati presledke med jemanjem zdravila.

Za mnoga zdravila so starejši bolniki tudi občutljivejši. Starejši ljudje npr. radi jemljejo zdravila proti nespečnosti in tesnobi, pri tem pa postanejo tudi raztreseni in pozabljivi. Zdravila za znižanje krvnega tlaka delujejo pri starejših bolnikih močneje kot pri mlajših. Za zdravila postanejo zlasti občutljivi možgani, prebavila, srce, ožilje, oči in sečila.

Poleg tega imajo starejši bolniki pogosteje kronične bolezni, zato uporabljajo sočasno več zdravil. To pa je dodatni vzrok neželenih učinkov zdravil. Ti so pri njih tudi izrazitejši in nevarnejši. Zdravnik in farmacevt morata biti zaradi tega še zlasti pozorna, ko starejšim bolnikom priporočata uporabo zaviralcev agregacije trombocitov, antihipertenzivov, spazmolitikov in pomirjeval.

Podobno kot starost lahko farmakokinetične lastnosti zdravil spremenijo tudi različne bolezni. Okvare jeter zmanjšajo presnavljanje in s tem inaktivacijo zdravil, okvare ledvic spremenijo hitrost izločanja učinkovin iz telesa (v nekaterih primerih je to izločanje počasnejše, v drugih hitrejše), bolezni prebavil pa spremenijo hitrost in obseg absorpcije zdravil, ki jih bolniki zaužijejo. Tudi tu so spremembe nepredvidljive, zato jih je treba pri vsakem bolniku posebej določiti in tako uravnati načine odmerjanja potrebnega zdravila.

Poseben problem imajo za zdravila preobčutljivi bolniki. Pri njih lahko že zelo majhni odmerki zdravila povzročijo blago alergično reakcijo ali pa imajo smrtno nevaren učinek. Pojavijo se vnetje kože in oteklina, vročina, zoženje dihalnih poti in sopenje, otekanje grla in glasilk, padec krvnega tlaka ipd.

Alergične reakcije nastopajo nepredvidljivo, ker se pojavijo šele po ponovnem stiku bolnika z zdravilom, ki alergijo povzroča. Za zdravljenje blagih alergičnih reakcij zadošča antihistaminik, pri zdravljenju za življenje nevarnih reakcij pa je bolniku potrebno injicirati adrenalin oz. kortikosteroid.

Zdravljenje

Le redkokdaj lahko bolezenski znak odpravimo z enim samim odmerkom zdravila. Običajno mora bolnik zdravilo jemati daljši čas ali celo vse življenje. Zdravnik mora pri tem bolniku odmeriti za zdravilni učinek najprikladnejši odmerek in mu odrediti takšne presledke odmerjanja, da se ne bodo pojavili neželeni učinki. Za učinkovit in varen način zdravljenja se je na osnovi omenjenih parametrov pokazalo, da je najboljši način odmerjanja dajanje minimalnega zdravilnega odmerka v časovnih presledkih ene biološke razpolovne dobe. V takšnem primeru bo po petih odmerkih doseženo ravnovesno stanje, v katerem bo krvna koncentracija učinkovine nihala znotraj področja terapevtskih koncentracij in bo minimalna koncentracija zagotavljala minimalni učinek, maksimalna koncentracija pa bo dvakrat večja od minimalne.

To seveda ni vedno mogoče. Kadar so biološke razpolovne dobe zdravila zelo kratke, se učinkovina daje v presledkih, ki so enaki več biološkim razpolovnim dobam. Pri tem se moramo zavedati, da se v petih razpolovnih dobah iz telesa odstrani vsa učinkovina. Če je razpolovna doba 1,5 ure, kot je npr. pri lidokainu, potem njegovo dajanje v 8-urnih presledkih ne bo zagotavljalo stalnega antiaritmičnega delovanja, ker bo že v 3 urah njegova količina v telesu premajhna, da bi deloval. Zato so potrebni krajši časovni presledki odmerjanja oz. stalno dajanje v obliki infuzije.

Če pa je biološka razpolovna doba zelo dolga (pri metildigoksinu npr. 60 ur), bo dajanje v krajših presledkih povzročilo njegovo nabiranje v telesu bolnika, s tem pa se bo pojavila nevarnost neželenih učinkov. V takšnem primeru je smotrno urediti časovne presledke na 24 ur in zmanjšati odmerek tako, da bo krvna koncentracija učinkovine vzdrževana znotraj terapevtskega področja.

Slika 2 kaže primer dolgotrajnejšega zdravljenja zvišanega krvnega tlaka s 40 mg nifedipina na dan, in sicer v enkratnem 24-urnem in v dveh 12-urnih odmerkih po 20 mg nifedipina. Iz slike vidimo, da je srednja koncentracija nifedipina v krvi v obeh primerih enaka, vendar so nihanja koncentracij pri daljšem časovnem presledku (24 ur) večja kot pri manjšem (12 ur). Zaradi večjega nihanja maksimalne krvne koncentracije nifedipina pri 24-urnih presledkih doziranja že presegajo minimalne toksične koncentracije in lahko pride do neželenih učinkov, pri krajših presledkih doziranja pa se to ne dogaja.

Vodljivost bolnika

že večkrat je bilo ugotovljeno, da se samo polovica bolnikov, ki so prejeli zdravilo, natančno drži navodil za njegovo uporabo. Med najpogostejšimi vzroki neupoštevanja navodil je pozabljivost, ki je lahko posledica prezaposlenosti, prezapletenega načina jemanja zdravila ali pa prevelikega števila zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno. Poleg pozabljivosti je razlog, da se bolniki ne drže navodil zdravljenja tudi, če jim zdravilo povzroča neželene učinke ali če mislijo, da so že ozdraveli in zdravila ni treba več jemati.

Nujno potrebno je torej, da zdravnik in farmacevt bolnika dobro poučita o smotrnosti zdravljenja z zdravilom in o pomenu njegovega sodelovanja pri zdravljenju. Bolj je bolnik poučen, bolj lahko sodeluje pri zdravljenju. Sodelovanje pa je nujno potrebno, zato ga je treba včasih tudi nadzorovati z merjenjem določenih parametrov bolezni ali krvnih koncentracij učinkovine, ki jo bolnik jemlje.

Razlogi bolnikovega neupoštevanja navodil za jemanje zdravila so:

1. napačno razumevanje ali popolno nerazumevanje navodil jemanja zdravila
2. pozabljivost
3. neželeni učinki ob jemanju zdravila
4. prepričanje, da je zdrav
5. nezaupljivost do zdravila
6. prepričanje, da je bolezen ozdravljena
7. preveliki stroški za zdravilo
8. prepričanje, da ga zdravilo ne more pozdraviti
9. zdravila ne more vzeti, ker npr. ne more požirati, odpreti ovojnine ali odšteti pravilnega števila kapljic.

Posledice vsega tega so lahko zelo hude. Pri bolnikih z boleznimi srca in ožilja lahko neupoštevanje navodil za jemanje zdravil kaj hitro povzroči srčno in možgansko kap.

4. Drugi dejavniki

Farmakogenetika

Hitrost, s katero učinkovine vstopajo v bolnikovo telo oz. se iz njega izločajo, je odvisna tudi od prirojenih (genetskih) lastnosti bolnikove presnove. Tako npr. opazimo, da nekateri ljudje absorbirajo nifedipin iz prebavnega trakta zelo hitro, drugi pa zelo počasi, zato je pri prvih znižanje krvnega tlaka hitro in močno, pri drugih pa počasnejše in manjše. Ker je za prenos nifedipina iz prebavil v kri potreben poseben prenašalni sistem, je jasno, da ga ljudje s hitro absorpcijo imajo, ljudje s počasno absorpcijo nifedipina pa ne oz. je precej manj učinkovit.

Opazne so tudi razlike v presnavljanju učinkovin pri različnih ljudeh, za kar je lahko vzrok genetska razlika med posamezniki. Ker je za presnavljanje zdravil najpomembnejši encimski sistem citokrom P-450 (v jetrnih celicah), bolniki brez njega zaradi genetske napake niso sposobni presnavljati učinkovin. Pri njih se torej učinkovine v telesu nabirajo v večjih količinah kot pri bolnikih z normalnim presnavljanjem. Zaradi tega lahko pride do močnih neželenih učinkov in celo do smrti. Podobno je tudi s sukcinilholinom, varfarinom, acetilsalicilno kislino, nekaterimi anestetiki itd. Za ljudi z genetskimi spremembami pravimo, da so preobčutljivi za nekatera zdravila, zato je treba pri njih, če se takšnim zdravilom ne da izogniti, odmerjanje posebej skrbno odrediti in delovanje zdravila skrbno spremljati.

Odpornost in zasvojenost

Nasproten primer preobčutljivosti za zdravila je bolnikova odpornost nanje. Pri dolgotrajnejši rabi zdravila se bolnikovo telo prilagodi stalni prisotnosti učinkovine in nanjo ne reagira več. Za to sta v glavnem dva vzroka:

• poveča se hitrost presnavljanja učinkovine, ker prične bolnikovo telo proizvajati več encimov, ki učinkovino razgrajujejo,
• zmanjša se število aktivnih mest reagiranja ali prijemališč, kamor se mora učinkovina vezati, da bi sprožila neki učinek.

V obeh primerih se mora zdravnik odločiti ali za večji odmerek ali za povsem drugo zdravilo.

Dolgotrajnejša uporaba nekaterih zdravil lahko povzroči prisilo, da bolnik jemanje zdravila nadaljuje. Pojav imenujemo zasvojenost, ta pa je lahko duševna in telesna. Pri duševni zasvojenosti bolnik doživlja čustveno stisko, kadar zdravila ne dobi. Pri telesni odvisnosti pa se telo navadi na prisotnost zdravila, kar povzroči ob njegovi odtegnitvi neprijetne znake. Najpogosteje se zasvojenost razvije z zdravili, ki spreminjajo človekovo razpoloženje in vedenje. Takšna zdravila so pomirjevala, antipsihotiki, antidepresivi, pa tudi zdravila proti bolečinam, alergijam itd.

Ker so nekateri bolniki še zlasti nagnjeni k zasvojenosti z zdravili, jim jih je treba skrbno predpisovati in njihovo zdravljenje stalno nadzorovati.

Medsebojno delovanje zdravil

Omenili smo že, da je za uspešno zdravljenje često potrebno sočasno uporabiti več zdravil. Pri tem se moramo zavedati, da s tem povečujemo možnost njihovega medsebojnega delovanja, zaradi česar se lahko učinkovitost posameznega zdravila zmanjša ali poveča, predvsem pa se lahko pojavijo nepredvidljivi neželeni učinki. Tveganje je odvisno od števila sočasno vzetih zdravil, od nagnjenja določenega zdravila k medsebojnemu delovanju in od količine uporabljenega zdravila. Samo dobra poučenost zdravnika, farmacevta in bolnika lahko tveganje zmanjša. Poznavanje tovrstne literature in dajanje natančnih navodil bolniku sta zato ob predaji zdravila nujno potrebni.

Zdravila lahko medsebojno zmanjšajo ali povečajo učinkovitost zaradi spremembe farmakodinamskih in farmakokinetičnih lastnosti, zato tudi govorimo o farmakodinamskem in farmakokinetičnem medsebojnem delovanju. Posledice farmakokinetičnega medsebojnega delovanja so spremenjene farmakokinetične lastnosti, kot so zmanjšana absorpcija, presnavljanje in izločanje. Posledice farmakodinamskega medsebojnega delovanja pa povečan ali zmanjšan učinek zdravila zaradi vezanja učinkovin na isto prijemališče.

Klinično pomembne posledice medsebojnega delovanja sočasno uporabljanih zdravil so najpogosteje opazne pri zdravljenju z digitalisovimi glikozidi, varfarinom, teofilinom, inhibitorji monoaminooksidaze in fenitoinom.

Večina klinično pomembnih medsebojnih delovanj zdravil je povezana z vplivom enega zdravila na presnavljanje drugega. Pri tem lahko posamezna zdravila razdelimo na spodbujevalce in zaviralce encimskih sistemov, ki omogočajo presnavljanje učinkovin. Med spodbujevalci encimskih sistemov so zlasti pomembni nikotin, karbamazepin, etanol, fenitoin in rifampicin. Delovanje encimskih sistemov pa zavirajo zlasti amiodaron, cimetidin, diltiazem, eritromicin, itrakonazol, ketokonazol in verapamil. Klinično pomembno je tudi počasnejše izločanje digoksina z urinom, če se uporablja sočasno z amiodaronom, diltiazemom, verapamilom in s kinidinom.

Da bi se omenjenim in še mnogim drugim medsebojnim delovanjem zdravil izognili, moramo natančno upoštevati zdravnikove in farmacevtove napotke za uporabo zdravil in skupaj z njima občasno proučiti vsa zdravila, ki jih uporabljamo. Bolezni srca in ožilja običajno prizadenejo starejše ljudi in jim povzroče številne zdravstvene težave. Zdraviti se morajo z različnimi zdravili, kar lahko zdravljenje močno zaplete, zato je treba takšne bolnike stalno nadzorovati in sproti odkrivati morebitne težave zdravljenja. Med temi so zlasti nevarni neželeni stranski učinki uporabljanih zdravil in njihovo medsebojno delovanje.