Antioksidanti, vitamini, minerali in ateroskleroza
Rudi Pavlin

Kisik je nujen za naše življenje. Čudno pa se zdi, da zaradi kisika nastajajo škodljive snovi. Zato obstajajo različna varovala pred njimi. Imenujemo jih antioksidanti. Antioksidanti so snovi, ki že v majhni koncentraciji zavrejo ali preprečijo delovanje škodljivih kisikovih spojin. Nekateri delujejo v vodnem okolju, drugi v maščobnem, pač tam, kjer so potrebni. Organizem antioksidante izdeluje sam (npr. encime dismutaze) ali pa jih dobiva od zunaj s hrano (npr. vitamin E).

Za celico je pomembno, da se pri oksidativni presnovi molekula kisika popolnoma reducira v dve molekuli vode. Če se to ne zgodi, nastajajo zelo reaktivne in nevarne snovi - prosti radikali. Med njimi sta pomembna vodikov peroksid (H2O2) in superoksidni radikal. Obe snovi sta za celico škodljivi, ker napadata nenasičene maščobne kisline v celičnih membranah in s tem okvarjata njihovo strukturo in dejavnost. Celice se ščitijo pred superoksidnimi in peroksidnimi radikali z encimom superoksidna dismutaza (ki pretvori peroksidni radikal v manj nevaren vodikov peroksid), z encimom katalaza (ki pretvori vodikov peroksid v vodo in molekularni kisik) in z encimom glutationska peroksidaza, ki presnovi (reducira) zlasti hidroperokside. Na splošno velja, da so prosti radikali za organizem slabi.

Med zunajcelične antioksidante spadajo: vitamin C, vitamin E, tioli, ubikinon 10, flavonoidi, estrogeni, probukol, lazaroidi, manitol, urati idr. Bolezen se lahko razvije, če so ti lovilni sistemi preslabotni (npr. pri hiperoksidnem stresu z obilnim nastajanjem prostih radikalov) ali pri boleznih, kjer so ti varovalni sistemi poškodovani. Nastajanje prostih radikalov pospešujejo: ionizirajoče sevanje, ozon, dušikovi oksidi, cigaretni dim. Tudi brez njih v celicah nastajajo prosti radikali zaradi normalnega aerobnega dihanja; mitohondriji v celicah porabljajo kisik in ga reducirajo do vode. Ob tem vselej nastane nekaj kala: superoksidni anion, H2O2 in hidroksilni radikal. Vsaka celica našega telesa presnovi na dan 1012 kisikovih molekul, izvržka z le delno reduciranimi kisikovimi molekulami je okoli 2 %, kar znese 2 x 1010 superoksidnih in vodikovih peroksidnih molekul v enodnevnem življenju vsake celice.

Močan vir vodikovega peroksida v telesu je že opisana dismutacija superoksidnega radikala, pri katerem nastaja manj škodljiv vodikov peroksid. Ob morebitni navzočnosti prostih kovinskih ionov ali ionizirajočih sevanj pa lahko iz vodikovega peroksida nastanejo napadalni hidroksilni radikali, ki poškodujejo beljakovine, lomijo verige DNK, pa tudi peroksidirajo maščobe. Nastale okvare verjetno bistveno prispevajo k aterosklerozi, staranju in degenerativnim boleznim, npr. raku, upadu imunskega sistema in popuščanju delovanja možganov.

Zaradi reaktivnosti je večina prostih radikalov le v majhnih krajevnih koncentracijah (od 10-4 do 10-9 M) in ne potuje daleč od kraja nastanka. Povprečen radius delovanja je približno 30 Ĺ in polovični čas življenja le nekaj mikrosekund, zato bo npr. v mitohondriju nastali hidroksilni radikal verjetno le malo vplival na druge dele celice, npr. na DNK v jedru. Če prosti radikal reagira z neradikalno spojino, nastajajo novi prosti radikali. To omogoča prostim radikalom, da inducirajo reakcijo, dolgo tisoč dogodkov, npr. lipidno peroksidacijo, ki zajema polinenasičene maščobne kisline. Čeprav torej začetni prosti radikal povzroči le lokalni učinek, pa imajo sekundarni radikali, nastali iz njega, in produkti razgradnje, nastali po reakcijah s prostimi radikali, biološke učinke daleč od kraja, kjer je nastal prvi prosti radikal.

Antioksidant vitamin E

Vitamin E je glavni v maščobah topni antioksidant v celični membrani. Vitamin E se ne sintetizira v telesu, zato je koncentracija v telesu odvisna od privzema. Poglavitni dietni vir vitamina E je rastlinsko olje, slede jetra, rumenjak, žita in stročnice.

Glavna biološka funkcija vitamina E je antioksidacijska. Je najučinkovitejši antioksidant v biološki membrani, prispeva pa k njeni stabilnosti. Deluje kot odstranjevalec (lovilec, angleško scavenger) prostih radikalov in s tem varuje nenasičene maščobne kisline (zlasti tiste v membranah) pred oksidacijo, superoksidni anion ter hidroksilne in peroksidne radikale pa spremeni v manj reaktivne oblike. Izredno pomembno delovanje vitamina E pri človeku je zlasti preprečevanje oksidacije LDL, ki v oksidirani obliki pospešuje aterosklerozo.

V hrani se nahaja vitamin E kot mešanica osmih podobnih spojin, imenovanih tokoferoli. Najmočnejši med njimi in biološko najaktivnejši je alfatokoferol, ki ga tudi uporabljamo kot mero za moč vitamina E. Farmacevtski pripravki vitamina E vsebujejo približno enako mešanico 9 stereoizomernih oblik alfatokoferola.

Absorpcija vitamina E je odvisna od absorpcije in prebave maščob. Vitamin E se prenaša po krvi v glavnem v LDL in HDL. Na novo absorbiran se kopiči v maščobnem tkivu, jetrih in mišicah. Priporočeni dnevni odmerek (RDA) za moške je 10 mg in za ženske 8 mg. Nasprotno od drugih v maščobah topnih vitaminov je vitamin E neškodljiv. Celo pri dnevnih odmerkih 1600 mg ni bilo pomembnih stranskih učinkov. Res pa je, da veliki odmerki vitamina E niso priporočljivi pri motnjah strjevanja krvi zavoljo pomanjkanja vitamina K in pri ljudeh, ki dobivajo antikoagulantna zdravila.

Raziskave o priporočenih dodatkih vitamina E v hrani so otežene, ker je pri človeku težko povzročiti stanje hudega pomanjkanja vitamina E. Na splošno menijo, da je v ameriški hrani vitamina E dovolj, ker do zdaj niso odkrili bolezni pomanjkanja. Potrebe po vitaminu E pa zrastejo pri večjem vnosu polinenasičenih maščobnih kislin. Današnji dietetični poudarek na večjem vnosu nenasičenih maščobnih kislin (zaradi zmanjševanja serumske koncentracije holesterola) lahko vodi k večjemu nastajanju prostih radikalov, zato je primerno zvečati količino vitamina E v dietah, bogatih z nenasičenimi maščobnimi kislinami.

Zvečan privzem antioksidantov prepreči ali sploh zavre aterogeni proces. Ob dodajanju vitamina E in ob pravilni prehrani je pri človeku manj koronarne bolezni. Vsaj 16 različnih evropskih raziskav (večletnih, vsaka s po več tisoč preskusnimi osebami) je enotno ugotovilo povezavo med koncentracijo vitamina E in stopnjo koronarne srčne bolezni. Ugotovili so tudi, da manj kot 2-letno dajanje vitamina E nima uspeha. Moškim so dajali 100 mg na dan.

Trenutno teče 5 serijskih raziskav s po 9000 do 40.000 bolniki. Večina dobiva 400 do 600 mg vitamina E na dan. Danes po znameniti cambriški raziskavi (CHAOS) priporočajo vsaj 400 mg vitamina E na dan 2 leti. Za uspeh je treba dosledno upoštevati tako priporočeno količino vitamina kot tudi dobo jemanja, znamenj predoziranja ni. Pri 2000 bolnikih z angiografsko dokazano koronarno aterosklerozo je bilo ob koncu preskusa 75 % manj nesmrtnih miokardnih infarktov v primerjavi s placebom, celotno število smrti pa se ni spremenilo.

Še nekaj besed o aterosklerozi

Delno smo že opisali igro med prostimi radikali in antioksidanti, ki končno daje pozitivne rezultate. V središču začetka igre so LDL, ki doživljajo oksidacijske spremembe. Za začetek ateroskleroze pa ni pomemben le večji priliv LDL v arterijsko steno, kot bi si preprosto mislili, temveč tudi podaljšano zadrževanje LDL v njej. Nadrobnejši pogled pokaže, da vsak delček LDL vsebuje okoli 2700 maščobnih kislin, polovica od njih so nenasičene maščobne kisline. Nenasičene maščobne kisline varujejo pred oksidacijo antioksidanti, ki so v LDL, predvsem alfatokoferoli. Ugotovili so, da je na dan potrebno vsaj 400 IE alfatokoferola, da se dovzetnost LDL za oksidacijo zanesljivo zmanjša.

V zvezi s preprečevanjem koronarne srčne bolezni so do zdaj najbolj proučevali vitamin E, vitamin C in betakarotin. Obogatitev z alfatokoferolom je najbolj zvečala odpornost LDL proti oksidaciji (pa tudi imunsko sposobnost in odpornost proti raku). Na drugi strani pa je veliko razočaranje prinesel t. i. finski poskus, ko so finskim kadilcem dajali betakarotin in se je po 2 letih celotna smrtnost zvečala za 8 %, pljučnega raka pa je bilo za 18 % več kot pri kontrolah. Poskus je bil tehnično pravilno izveden, enotne razlage za neuspehe še nimamo. Nekateri menijo, da je bila potreba po dnevnem betakarotinu pri kadilcih (za boj proti prostim radikalom) večja od ponudbe, zlasti ker so preskusne osebe še nadalje pile svoje dnevne odmerke alkoholnih pijač in kadile cigarete.

Povzamemo lahko, da dosedanji poskusi in epidemiološki izsledki nedvomno kažejo, da antioksidacijski vitamini varujejo pred kardiovaskularno boleznijo. Uspehi s samim vitaminom C so majhni, nekaj večji so z betakarotinom, največji pa z vitaminom E.

Antioksidanti, ishemija - reperfuzija

V zadnjih letih zlasti proučujejo t. i. pojav ishemija-reperfuzija. Če tkivo izgubi kisik, se poškoduje in odmre. Dolžina kritične dobe je odvisna od stopnje primanjkljaja kisika in od prizadetega tkiva - skeletna mišica je lahko brez krvi več ur in se pri tem malo poškoduje, možgani pa le kratek čas. Obtok je zato treba čim hitreje obnoviti, vendar reperfuzija prinaša svojevrstno tveganje. Dajanje krvi in kisika ishemičnim tkivom povzroča sproščanje kisikovih prostih radikalov. Ishemija je okvarila kisikovo pot v mitohondrijskem elektronskem transportnem sistemu in v encimih, npr. v ksantinski oksidazi. Pri reperfuziji nastopi hitro delovanje prostih radikalov, ki ga verjetno še okrepijo prosti kovinski ioni, sproščeni iz okvarjenih celic.

Da bi izboljšali stanje, so do zdaj uporabili disulfidno dismutazo, katalazo, vitamin E, glutation in deferoksamin v različnih živalskih modelih. Bilo je mnogo negativnih izsledkov, zanesljivega izsledka o koristnem dajanju antioksidantov pri človeku v teh primerih pa še nimamo.

Prosti radikali nastanejo zelo hitro po reperfuziji ishemične srčne mišice, zato je nujno v najkrajšem času pomagati miokardu. Nekateri bolniki s koronarno boleznijo so izpostavljeni ciklusom ishemija-reperfuzija, ki se končajo sami od sebe ali kot odgovor na farmakološki poseg. Številne epizode ostajajo celo nezapažene (nema miokardna ishemija). Ker so ti dogodki pridruženi aktivnosti prostih radikalov in porabi antioksidantov, imajo taki bolniki večjo potrebo po antioksidantih, da bi se preprečila ponovna oksidativna okvara. Ta pojav lahko rabi tudi za pojasnitev povezave med revnim antioksidacijskim statusom in žilno boleznijo.

Minerali

Med dietnimi dejavniki so proučevali in priporočili tudi elemente v sledovih, zlasti selen, baker, cink in mangan. Večinoma rabijo kot kofaktorji za encime z antioksidacijsko dejavnostjo. Glutationska peroksidaza je edini do zdaj znani človeški encim, ki potrebuje element selen za svojo aktivnost. Glutationska peroksidaza z rabo glutationa kot donorja elektronov katalizira redukcijo maščobnih peroksidov. Ceruloplazmin je baker vsebujoči encim. Cink in baker sta kofaktorja za citosolsko superoksidno dismutazo, mangan pa je kofaktor za mitohondrijsko superoksidno dismutazo. Edini kofaktor za katalazo je železo vsebujoči hemski protein. Organizem previdno ravna z železom, tako da je čim manj prostega železa v celicah in zunajcelični tekočini. Največ ga je v transportnem stanju (transferin) in v zalogah (feritin, hemosiderin).

Zmanjšanje koncentracije oligoelementov v tkivih zveča tkivno dovzetnost za oksidacijski stres. To velja za živalski poskus, pri človeku pa je zmanjšanje koncentracije oligoelementov zelo redko. Človeku zahodnega sveta prej grozi preobilica teh elementov. V navadni mešani preprosti hrani jih praktično ne manjka, nevarnost pa nastane, če jih ljudje, spodbujeni od reklam trgovcev, zauživajo v velikih in dostikrat že nevarnih odmerkih z namenom, da bi si izboljšali zdravje. Navedel bom samo primer cinka. Največ ga dobimo v obogatenih žitih, ostrigah, mlečnih izdelkih, fižolu in mesu nasploh. Uporaba mineralnih pripravkov, ki vsebujejo največ 15 mg cinka, ne bo škodovala. V pripravku pa mora hkrati biti vsaj 2 mg bakra, ker cink poslabšuje njegovo absorpcijo. Očesna bolezen starih ljudi, makularna degeneracija, se dostikrat učinkovito odzove na dodatek cinka (moški dnevno do 15 mg, ženske do 12 mg). Manjša prekoračitev povzroči zmanjšanje koncentracije bakra, 50- do 70-miligramski dnevni odmerek je kriv za zmanjšanje koncentracije HDL, torej dobrega HDL, še večji odmerki pa povzročajo hude anemije.