Zdravljenje in preprečevanje infekcijskega endokarditisa
Tatjana Lejko-Zupanc

Infekcijski endokarditis (IE) je vnetna bolezen, ki prizadene predvsem srčne zaklopke. Ponavadi jo povzročajo bakterije, ki skozi poškodovane sluznice vdrejo v kri. Kri zanese bakterije v srce, tam se bakterije naselijo na predhodno okvarjenih srčnih zaklopkah ali na umetnih zaklopkah. Srčne bolezni, pri katerih je nevarnost nastanka IE velika, so: revmatična okvara zaklopk, prolaps mitralne zaklopke, umetne zaklopke, prirojene srčne napake, aterosklerotična in degenerativna bolezen zaklopk ali intravenska narkomanija. Med bolniki z IE, ki imajo dokazano okvaro zaklopk, sedaj prevladujejo bolniki s prolapsom mitralne zaklopke in bolniki z degenerativnimi boleznimi zaklopk. Prolaps mitralne zaklopke (MVP) je v splošni populaciji relativno pogost pojav. Ogroženi so predvsem bolniki s spremenjeno zaklopko in že prisotnim puščanjem zaklopke. Pri bolnikih, kjer so prisotni le ehokardiografski znaki in mitralne insuficience ni, pa je nevarnost majhna. V kasnejšem starostnem obdobju prevladujejo degenerativne spremembe na zaklopkah (kalcifikacije obroča aortne in mitralne zaklopke, dvolistna aortna zaklopka).

že preboleli endokarditis je eden od pomembnih dejavnikov tveganja za ponovni IE tako zaradi prisotnosti predhodne okvare zaklopk kot tudi zaradi deformacij, ki jih prvi IE povzroči na novo. Tudi zaradi umetnih zaklopk, vstavljenih med prvo epizodo endokarditisa, obstaja nevarnost nastanka ponovne okužbe. Intravenska narkomanija je najpogostejši osnovni vzrok, ki privede do ponavljajočih se epizod. Ponovitve bolezni so možne tudi pri 40 % bolnikov. Prirojene srčne napake so osnovna bolezen pri manj kot četrtini bolnikov z okvaro zaklopk. Zaradi nekaterih prirojenih srčnih napak je nevarnost nastanka endokarditisa večja kot pri drugih. Največja nevarnost so Fallotova tetralogija, transpozicija velikih žil, neoperiran VSD, odprt ductus arteriosus in dvolistna aortna zaklopka s stenozo ali insuficienco. Pri večini operiranih bolnikov ne pride do popolne poprave napake, ampak ostane manjši defekt. Najbolj ogroženi pa so paliativno operirani bolniki s sistemsko-pulmonalnimi šanti, reparativnimi kirurškimi posegi in vstavljeno umetno snovjo.

Na osnovi študij je sedaj znano, da nastane IE kot posledica zapletenih interakcij med okvarjenim endotelijem, lokalnimi spremembami v pretoku krvi, krožečimi bakterijami ter lokalnimi in sistemskimi obrambnimi mehanizmi. Zdrave srčne zaklopke so odporne proti bakterijskemu pritrjanju nanje in okužbi. Abnormalen pretok krvi, ki nastane zaradi srčnih napak, povzroča stalno poškodbo srčnega endotelija. Za razvoj IE je sočasno potrebna tudi prisotnost bakterij v krvi (bakteriemija), ki se pojavijo vedno, kadar pride do poškodbe sluznice, na kateri je že običajno veliko število bakterij. Stopnja bakteriemije je neposredno odvisna od velikosti poškodbe sluznice. Bakteriemija je običajno nizke stopnje in prehodna, saj bakterije izginejo iz krvnega obtoka po 15 do 30 minutah. Tudi pri nepoškodovanih sluznicah spontane bakteriemije niso redke, vendar so v krvi največkrat prisotne nepatogene bakterije in to v zelo majhnem številu.

Pogostnost posameznih vrst povzročiteljev IE prikazuje razpredelnica 6.

Razpredelnica 6. Pogostnost posameznih povzročiteljev IE

 

Streptokoki so najpogostejši povzročitelji IE. Ta skupina obsega alfahemolitične streptokoke, nutritivno variantne streptokoke, pnevmokoke, streptokoke skupine D in streptokoke skupin A, B, C, G. Alfahemolitični streptokoki oz. streptokoki viridans povzročajo 40-60 % primerov IE. So glavni povzročitelji IE pri otrocih in pri bolnikih s prolapsom mitralne zaklopke. Streptokoki viridans so normalni prebivalci ustne votline in povzročajo bakteriemijo po zobozdravniških posegih, ob okužbah obzobnih tkiv in poškodbah obraza. Več kot 80 % bolnikov z IE, ki ga povzročajo streptokoki viridans, ima predhodno okvaro zaklopke. Streptokoki skupine B so del normalne flore prebavil in genitourinarnega trakta. Okužbe se ponavadi pojavljajo pri bolnikih z osnovnimi kroničnimi boleznimi, pri alkoholikih in v zvezi z nosečnostjo. Nevaren je za novorojenčke, posebno če so nedonošenčki.

Enterokoki so grampozitivni koki, ki so normalni prebivalci prebavil. Enterokoki povzročajo 5-20 % od vseh primerov IE na nativni zaklopki in okrog 8 % IE na umetni zaklopki. Stafilokoki so drugi najpogostejši povzročitelji IE, prevladujejo pa predvsem S. aureus in glede koagulaze negativni stafilokoki. Staphylococcus aureus povzroča od 20-30 % IE. Mikroorganizmi napadejo zdrave zaklopke, pa tudi okvarjene ali umetne zaklopke. Kadar bolezen prizadene predhodno zdrave zaklopke, je potek ponavadi buren, prizadeti sta mitralna in aortna zaklopka, umrljivost bolezni pa je preko 40 %. S. aureus je tudi najpogostejši povzročitelj IE pri intravenskih narkomanih, čeprav ima pri njih bolezen dobro prognozo in je preživetje pravilo, ker je prizadeta ponavadi trikuspidalna zaklopka. Staphylococcus epidermidis je najpogostejši povzročitelj IE na umetnih zaklopkah, zlasti v zgodnjem pooperativnem obdobju. Korinebakterije so grampozitivni bacili, ki kolonizirajo kožo in dihala. Pogosto jih srečamo kot kontaminante v hemokulturah. Povzročajo okužbe umetnih zaklopk, intravenskih katetrov in nevrokirurških šantov. Akronim HACEK pomeni skupino počasi rastočih gramnegativnih bacilov, ki za rast potrebujejo posebna gojišča. Med njimi so Haemophilus sp. (H. aphrophilus, H. parainfluenzae in H. influenzae), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens in Kingella kingae. Zaradi posebnih potreb pri kultivaciji je diagnoza okužbe s temi mikroorganizmi pogosto zakasnela.

Enterobakterije so heterogena skupina gramnegativnih bacilov, ki so bodisi normalni sestavni del črevesne flore (Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Proteus in Pseudomonas) bodisi črevesne patogene bakterije (Salmonella, Shigella, Serratia in Yersinia). Vsi ti mikroorganizmi lahko povzročajo IE, pogostnost teh povzročiteljev pa narašča. Gramnegativni IE je pogostejši pri bolnikih z umetno zaklopko v zgodnjem pooperativnem obdobju, sorazmerno redko pa povzročajo IE na nativni zaklopki. Glivične okužbe so vse pogostejši zaplet pri zdravljenju hospitaliziranih in imunsko kompromitiranih bolnikov. Glive predstavljajo od 2-4 % etioloških agensov IE. Večinoma so bolniki intravenski narkomani, bolniki po kardiovaskularnih operacijah in bolniki z dolgotrajnim antibiotičnim zdravljenjem ali parenteralno prehrano. Glavna povročitelja sta Candida sp. in Aspergillus sp., IE pa lahko povzročajo tudi druge glive. Hemokultura (HK) je najpomembnejši laboratorijski test v diagnostiki infekcijskega endokarditisa. Pogostnost negativnih hemokultur se pri posameznih študijah razlikuje in je 2,5-31 %. Večinoma so HK negativne pri bolnikih, ki so že prejemali antibiotično zdravljenje. Pri krajšem zdravljenju HK po nekaj dneh ponovno postanejo pozitivne, kadar pa gre za dalj časa trajajoče zdravljenje, ki sicer bolnika ne ozdravi, pa lahko HK ostanejo negativne tudi po več tednov. Nekatere povzročitelje je težko vzgojiti na rutinskih gojiščih in zahtevajo dolgotrajno inkubacijo in posebna gojišča, medtem ko drugi potrebujejo za rast celične kulture. Nekaterih povzročiteljev (npr. Aspergillus) praktično ni možno izolirati iz hemokulture. Pravilen odvzem krvi in dobra laboratorijska tehnika za izolacijo posameznih povzročiteljev lahko zmanjšata pogostnost negativnih hemokultur pod 5 %.

Zdravljenje infekcijskega endokarditisa

1. Antibiotično zdravljenje

Odgovor na antibiotično zdravljenje pri IE je edinstven med okužbami. Čeprav so lahko mikroorganizmi izredno občutljivi za antibiotike, je za popolno eradikacijo potrebnih več tednov, pogoste pa so tudi ponovitve bolezni. Vzrok za to je več dejavnikov. Okužba obstaja v področju okvarjenega imunskega odziva, bakterije so tesno zavite v fibrinsko mrežo. Gostota bakterij v vegetacijah je lahko izredno velika in mikroorganizmi obstajajo v stanju zmanjšane metabolične aktivnosti in delitve celic. V taki situaciji so bakterije manj občutljive za penicilin in druge antibiotike, ki delujejo na celično steno. Večina antibiotikov slabo prodira v vegetacije. Pomemben dejavnik, ki vpliva na način zdravljenja IE, so farmakodinamske lastnosti antibiotikov.

Pri antibiotičnem zdravljenju IE moramo upoštevati nekatera splošna načela zdravljenja. Vedno moramo uporabiti parenteralni antibiotik. Zdravljenje IE je ponavadi dolgotrajno, saj je kratkotrajno zdravljenje povezano z nesprejemljivo visokim odstotkom ponovitve bolezni. Izbrani antibiotik mora biti baktericiden. To je eno od področij, kjer je dokazana učinkovitost uporabe sinergističnih antibiotičnih kombinacij. Najpomembnejše načelo pa je, da izberemo antibiotik, ki je usmerjen na izoliranega povzročitelja. Izbira antibiotika mora sloneti na testih občutljivosti posameznega mikroorganizma za antibiotike, zdravljenje pa občasno nadziramo z določanjem serumske baktericidnosti in z nivoji antibiotikov v serumu. Bolnike z IE zdravimo praviloma v bolnišnici, le izjemoma je možno ambulantno zdravljenje izbranih bolnikov v zdravstvenih ustanovah, ki imajo s tem izkušnje.

2. Kirurško zdravljenje IE

Če je včasih veljalo, da naj se v področje aktivnega vnetja ne vstavljajo umetne snovi, pa se je mnenje, vsaj kar se tiče kirurškega zdravljenja IE v zadnjih 20 letih, dokaj spremenilo. Že v letih 1970-1980 so se pojavila poročila o uspešnih operacijah med aktivnim obdobjem bolezni. V zgodnjih serijah je bila perioperativna smrtnost še preko 30 %, v zadnjem času pa se je bistveno zmanjšala, po nekaterih podatkih naj bi bila celo nižja kot 10 %. Pomembno vprašanje je, kako zgodaj v poteku bolezni je treba bolnika operirati. Delitev na aktivno fazo pred zaključenim četrtim tednom antibiotičnega zdravljenja in na neaktivno (zazdravljeno) bolezen se v praksi pogosto izkaže za nerealno. Tudi pri bolnikih, ki so zaključili antibiotično zdravljenje, so namreč še lahko pozitivne kulture zaklopk in histološki znaki aktivnega vnetja. Pogostnost endokarditisa na umetni zaklopki pri bolnikih, ki so bili operirani zaradi IE, je nekoliko višja kot pri drugih operiranih bolnikih. Po nekaterih podatkih znaša pogostnost postoperativnega IE po kirurškem zdravljenju IE 5,4 %, pri čemer ni razlike, ali je bil bolnik operiran med aktivno okužbo ali pa po končanem antibiotičnem zdravljenju. Poglaviten problem pri ocenjevanju podatkov uspešnosti zdravljenja IE je ugotavljanje predoperativnega stanja bolnika. Glavni vzrok umrljivosti pri IE je namreč prisotnost in stopnja srčnega popuščanja. To pa je odvisno od različnih dejavnikov, kot so npr. lokalizacije vnetja, vrste zaklopk idr. Hemodinamsko stanje bolnika pred operacijo je tudi glavni dejavnik tveganja za smrt bolnika med operacijo ali po njej. Zamenjava zaklopke postaja pomembno dopolnilo medikamentoznega zdravljenja in je včasih tudi edini izhod za bolnika. Pri bolnikih, ki imajo težje zaplete bolezni, je praviloma visoka smrtnost.

Komu in kdaj dajemo zaščito pred infekcijskim endokarditisom?

Logična se zdi predpostavka, da lahko z antibiotiki, ki jih damo bolniku pred predvidenim posegom, ki bo povzročil poškodbo sluznice, preprečimo nastanek IE. Priporočila za uporabo zaščite slonijo predvsem na kliničnih opažanjih in študijah na eksperimentalnem modelu IE.

Priporočila za preprečevanje IE so empirična, saj noben režim ni dokazano učinkovit, zato je vedno prisotna možnost, da zaščita ne bo učinkovita. V posameznih primerih naj klinik presodi situacijo in zaščito prilagodi individualno. Mednarodno združenje za kemoterapijo (International Society for Chemotherapy) je pred kratkim izdalo priporočila za preprečevanje IE, ki naj bi bila enotna za večino evropskih držav. Po teh priporočilih naj prejmejo zaščito pred posegi bolniki, ki imajo umetne zaklopke, biološke proteze in homografte, pridobljene napake srčnih zaklopk, prolaps mitralne zaklopke z insuficienco, prirojene srčne napake razen ASD tip II, hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo, bolniki, ki so že preboleli infekcijski endokarditis, in bolniki po operaciji sistemsko-pulmonalnih šantov pri prirojenih srčnih napakah.

Profilaksa je priporočljiva pred naslednjimi posegi:

. zobozdravstveni posegi, ki lahko povzročijo krvavitev dlesni (tudi čiščenje zobnega kamna),
. tonzilektomija in adenoidektomija,
. kirurški posegi na sluznici zgornjih dihal ali prebavil,
. bronhoskopija z rigidnim bronhoskopom,
. sklerozacija varic požiralnika,
. dilatacija požiralnika,
. kirurški posegi na žolčniku,
. cistoskopija in dilatacija uretre,
. kateterizacija sečnega mehurja pri inficiranem urinu,
. kirurški posegi na sečilih (tudi prostatektomija),
. incizija in drenaža okuženih tkiv,
. vaginalna histerektomija,
. vaginalni porod in carski rez.

Najpomembnejše je redno čiščenje zob, zdravljenje bolezni zob in obzobnih tkiv in vsaj enkrat letno obisk pri zobozdravniku.

Kakšna naj bo antibiotična zaščita?

Da bo antibiotična zaščita učinkovita, moramo upoštevati nekaj osnovnih načel. Izberemo antibiotik z aktivnostjo proti povzročiteljem, ki najpogosteje povzročajo infekcijski endokarditis in ki se nahajajo na področju, kjer se bo izvedel zdravniški poseg. Profilaksa mora biti kratkotrajna. Daje se praviloma enkraten, izjemoma ponovljen odmerek antibiotika. Antibiotik damo tako, da bo v času posega koncentracija zdravila v serumu čim višja. Če bolnik že prejema antibiotik, za profilakso izberemo zdravilo iz druge skupine antibiotikov. Odmerek zdravila je ponavadi višji, kot ga običajno dajemo v terapevtske namene. Za osnovni antibiotik v preventivi priporočajo amoksicilin v odmerku 3,0 g per os pred posegom in dodatni odmerek 1,5 g 6 ur po posegu (v posebnih primerih). Za bolnike, alergične na penicilin, je priporočen klindamicin v odmerku 300-600 mg. Za parenteralno preventivo se uporablja ampicilin v odmerku 2,0 g intravensko, za bolnike, alergične na penicilin, pa klindamicin v odmerku 300 mg intravensko. Pred posegi na prebavilih, rodilih in sečilih se osnovnemu parenteralnemu antibiotiku ampicilinu doda še gentamicin v odmerku 1,5 mg na kilogram telesne teže, namesto ampicilina pa naj alergični bolniki prejmejo vankomicin v odmerku 1,0 g intravensko v počasni infuziji.

Leta 1997 so izšla tudi nova priporočila, ki jih je izdala American Heart Association. Od evropskih se razlikujejo po tem, da je začetni odmerek amoksicilina le 2 grama, da ukinjajo drugi odmerek antibiotika, kot alternativni antibiotik pa dodajajo cefalosporin I. generacije ali azitromicin. Ta priporočila v Evropi za zdaj še niso sprejeta.

1. Posegi na področju ustne votline in zgornjih dihal

a) Osnovni režim
Amoksicilin 3 g po. eno uro pred posegom, nato 1,5 g po. 6 ur po prvem odmerku (neobvezno*).

b) Na penicilin-amoksicilin alergični bolniki (osnovni režim)
Klindamicin 300-600 mg po. eno uro pred posegom, nato 150 mg po. 6 ur po prvem odmerku (neobvezno*).

c) Parenteralni režim (pride v poštev, če bolnik ne more zaužiti zdravil npr. zaradi splošne anestezije.)
Ampicilin 2 g iv. ali im. pol ure pred posegom, nato ampicilin 1 g iv. ali im. ali amoksicilin 1,5 g po. 6 ur po prvem odmerku (neobvezno*).

č) Na ampicilin/amoksicilin alergični bolniki (parenteralni režim):
Klindamicin 300 mg iv. pol ure pred posegom, nato 150 mg iv. ali po. 6 ur po prvem odmerku (neobvezno*).

2. Posegi na področju genitourinarnega trakta in prebavil**:

a) Osnovni režim
Ampicilin, gentamicin: ampicilin 2,0 g in gentamicin 1,5 mg/kg iv. ali im. pol ure pred posegom; nato amoksicilin 1,5 g po. 6 ur po prvem odmerku (neobvezno*). Ob porodu gentamicin damo šele po rojstvu otroka.

b) Na ampicilin/amoksicilin alergični bolniki:
Vankomicin, gentamicin: vankomicin 1 g in gentamicin 1,5 mg/kg iv. eno uro pred posegom; odmerek vankomicina ponovimo izjemoma čez 8 ur, če je poseg zelo dolg ali pa pri zelo rizičnem bolniku.

*Drugi odmerek antibiotika ponavadi dodamo, kadar je poseg zelo dolg in/ali je prišlo do večje krvavitve ter pri bolnikih, kjer je nevarnost nastanka IE zelo velika (bolniki z umetnimi zaklopkami in bolniki, ki so že preboleli IE).

**V zadnjem času nekateri priporočajo, da tudi za posege na urogenitalnem in prebavnem traktu uporabljamo amoksicilin po. skupaj z gentamicinom parenteralno.

ZDRAVILA:

Amoksicilin kapsule z 250 mg, 375 mg in 500 mg amoksicilina

Ampicilin ampule z 250 mg, 500 mg in 1000 mg ampicilina

Dalacin C kapsule s 150 mg in 300 mg klindamicina

Dalacin C ampule s 150 mg, 600 mg in 900 mg klindamicina

Edicin ampule s 500 mg in 1000 mg vankomicina

Garamycin ampule z 20 mg, 80 mg in 120 mg gentamicina

Gentamicin ampule z 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg gentamicina

Hiconcil kapsule z 250 mg in 500 mg amoksicilina

Klimicin kapsule s 150 mg in 300 mg klindamicina

Klimicin ampule s 300 mg in 600 mg klindamicina

Megamox tablete s 500 mg, 750 mg in 1000 mg amoksicilina

Penbritin ampule z 250 mg, 500 mg in 1000 mg ampicilina

Vancocin CP ampule s 500 mg in 1000 mg vankomicina